Was bringt die IVDR für Hersteller und Labore?

Im Vergleich zu Unternehmen in Pharma und Medizintechnik hatten Diagnostik-Hersteller und medizinische Labore deutlich weniger Aufwand im regulatorischen Bereich. Seit Mai 2017 ist nun die neue IVDR in Kraft und ab Mai 2022 verpflichtend. Diese neue europäische Verordnung reguliert die Herstellung von Medizinprodukten und In-vitro-Diagnostika. Sie ist um ein vielfaches strenger und mit erheblich größerem Aufwand verbunden.

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So konnten IVD-Hersteller in der Vergangenheit etwa 80 bis 90 Prozent ihrer CE-Produkte selbst deklarieren, und dabei ohne Prüfung der erforderlichen Dokumente und Unterlagen. Diese Kontrolle geschah in der Regel im Rahmen der üblichen Audits der Zertifizierer. Auch die Anzahl der Zertifizierer wird deutlich vermindert, zur „Benannten Stelle“ aufgewertet und strenger reguliert.

Fachleute prognostizieren deshalb eine Umstrukturierung in IVD-Markt und Laborumfeld. Ein Symposium der AWMF im Februar 2020 in Lübeck (Link 1) hat es noch einmal bestätigt: rund um die neue IVDR herrscht große Unsicherheit bei den Laboratorien. „Es mangelt an klaren Antworten und offiziellen Stellungnahmen. Man weiß nicht so recht was das für unser Labor zu bedeuten hat und vor allem wie wir uns da bestmöglich vorbereiten können. Das ist eine durchaus beunruhigende Situation“, war ein Fazit eines Symposium-Teilnehmers. „Es fehlen Stellungnahmen und Anweisung von entsprechenden Stellen, um die neuen Regulierungsaufgaben für die medizinischen Labore transparent und einheitlich aufzuzeigen“.

Dr. Ralf Fischer, Head of Regulatory Affairs bei Chromsystems

„Aber auch wir als Hersteller müssen uns großen Herausforderungen stellen, um der neuen IVDR 2017 gerecht zu werden“, meint Dr. Ralf Fischer, der Verantwortliche für Regulatory Affairs bei Chromsystems und mit der Umsetzung der neuen IVDR im Unternehmen betraut. Ein noch nicht abschließend überschaubarer regulatorischer, personeller und deutlich finanzieller Mehraufwand zur Umsetzung der geforderten Regularien beschäftigt die Unternehmen schon jetzt.

Bis dato ist es bei Chromsystems selbstverständlich, die neu entwickelten Methoden umfassend und sorgfältig zu validieren. Die Konformität der dahinterstehenden Prozesse werden regelmäßig über externe Audits überprüft, die die benannten Stelle vor Ort durchführt. „Wir haben sehr viele Audits unter anderem von TÜV Süd, von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA, der koreanischen Behörden und der Brasilianischen ANVISA hinter uns, die unsere Konformität nach allen individuellen und länderspezifischen Regularien bestätigen. Daran wird sich auch nichts ändern, es kommen allerdings noch zusätzliche Aufgaben hinzu“. Die jeweilige CE-Konformitätserklärung für ein Produkt hat Chromsystems selbst ausgestellt, wenn es die entsprechenden Kriterien erfüllt hat und die Prozesse für die Entwicklung eines CE-IVD durchlaufen hat. „Das geht so bald nicht mehr.“, sagt Fischer.

Denn unter der neuen Verordnung durchläuft jeder Kit eine Re-Klassifizierung und Neuregistrierung, dabei gibt es die Möglichkeit einer Selbst-Zertifizierung nur noch im Ausnahmefall. Stattdessen läuft nahezu jede Zertifizierung über die benannte Stelle. Dies führt zu einer strikteren Dokumentation mit höherem Aufwand, aber auch zu einer besseren Überwachung nach dem Inverkehrbringen. Für eine verbesserte Rückführbarkeit wurden auch die so genannten „Unique Device Identification (UDI) eingeführt, die ab 2024 verpflichtend ist: für jedes Produkt ist eine UDI-Nummer erforderlich, die unter anderem auf dem Etikett zu finden ist und dafür sorgt, dass das Produkt noch besser rückverfolgbar wird.

Abb. 1: Während bisher 90% aller IVDs selbst CE-deklariert waren und keine benannte Stelle involviert war, wird sich das Bild mit der neuen Verordnung bald ändern.

Abb. 2: Die klinische Evidenz besteht aus drei Bausteinen: wissenschaftliche Validität sowie analytische und klinische Performance.

Die klinische Evidenz ruht auf drei Säulen: wissenschaftliche Validität, analytische Performance sowie klinische Performance (siehe Abb. 2). Bei der wissenschaftlichen Validität müssen sich Hersteller wie Chromsystems einiges an Dokumentation der benannten Stelle vorlegen, die die Sinnhaftigkeit eines Tests nachweisen: wann ist die Bestimmung eines bestimmten Parameter sinnvoll, kann ich damit Krankheiten diagnostizieren und wenn ja, welche? Ist es sinnvoll für ein bestimmtes Medikament Therapeutisches Drug Monitoring durchzuführen und welchen Nachweis kann ich als Hersteller dazu erbringen? Bei manchen Parametern ist das eine einfache Sache, da es eine Vielzahl an wissenschaftlicher Literatur bereits gibt. So ist die Analyse der biogenen Amine zur Tumordiagnostik durch eine Vielzahl an Studien dokumentiert. In anderen Fällen kann das anders aussehen, wie zum Beispiel bei Stoffwechselkrankheiten. „Wenn man mit einem Assay über 40 Aminosäuren nachweisen kann, dann braucht man Studien zur Signifikanz und Sensitivität für jeden dieser Parameter und für jede der Krankheiten, die ich als Einsatzzweck mit angeben möchte. Das muss sich dann auch im vorgesehenen Verwendungszweck des Assays, dem intended use, widerspiegeln.“, sagt Ralf Fischer. „In dem legt der Hersteller fest, wofür die Laboratorien den IVD-Test eingesetzt können und wofür nicht.“

Dann muss der cut-off-Wert für jede Aminosäure und jede Krankheit so definiert werden, dass sichergestellt ist, dass der Test 0% falsch-negative Ergebnisse aber gleichzeitig ein Minimum an falsch-positiven liefert. (siehe Abb. 3). Ein Second tier-Test sorgt dann für die Bestätigungsanalytik im Fall eines positiv ausgefallenen Tests.

Möchte ein Labor das Kit, die Analysenmethode für weitere Fragestellungen einsetzen, die nicht im „intended use“, im Verwendungszweck des Kit-Herstellers aufgeführt sind, so ist das Labor in dieser konkreten Fragestellung für die medizinische und diagnostische Leistungsfähigkeit verantwortlich und in der der entsprechenden dokumentarischen Pflicht. Der Test wird quasi zu einem Lab-Developed Test (LDT).

Abb.3: Beim Neugeborenen-Screening muss der Cut-off Wert so definiert sein, dass der Test 0% falsch-negative Proben und gleichzeitig möglichst wenige falsch-positive Proben liefert.